Spider-Manit Peter Parker ja Miles Morales kohtaavat suurimman haasteen sekä maskin takaa että ilman maskia, kun he taistelevat kaupungin, toistensa ja rakkaimpiensa pelastamiseksi ilkeältä Venomilta sekä uudelta vaaralliselta symbioottiuhalta. Tutki Marvelin laajaa New Yorkia, hypi seittejä pitkin entistä nopeammin ja koe uudet seittisiivet – vaihtele nopeasti Peterin ja Milesin välillä ja koe erilaisia tarinoita, uusia eeppisiä kykyjä ja monipuolisia varusteita. Hyödynnä Peterin symbioottikyvyt ja Milesin räjähtävät biosähkövoimat taistelussa uusia ja ikonisia Marvel-superroistoja vastaan – mukana on mm. uusi näkemys symbioottivoimia saaneesta Venomista, armoton Kraven Saalistaja, räjähdysherkkä Lisko ja monia muita Marvel-pahiksia.