Tehtäväsi on vapauttaa smurffien kylä vihreän kiven pauloista huipputiimisi ja SmurfoMixin avulla! Käteväsmurffilla on esiteltävänään käänteentekevä keksintö: SmurfoMix! Siitä puuttuu kuitenkin tärkeä ainesosa, vihreä kivi, joka on Gargamel-velhon ahnaissa käsissä. Niinpä Käteväsmurffi ottaa tiiminsä kanssa tehtäväkseen noutaa kuuluisa kivi Gargamelin laboratoriosta, mutta kohtalokkaan vahingon johdosta se räjähtää ja sen sirpaleet lentävät ympäri Smurffimaata. Vihreän kiven hämmästyttävät materian kopiointi- ja hajotusvoimat pääsevät valloilleen, ja sen lisäksi räjähdys vapauttaa häijyn Stolasin, uuden vihollisen, joka pyrkii hallitsemaan Smurffimaata kauhulla. Neljän smurffin huipputiimin täytyy seikkailla lukuisten teleporttien kautta löytääkseen vihreän kiven sirpaleet ja koota kivi takaisin yhdeksi kappaleeksi ennen kuin maailma suistuu kaaokseen. Hyvin varustautuneet smurffit voivat luottaa SmurfoMixiin ja saavat lisäksi odottamattoman liittolaisen... Gargamel-velhon!