Vakavasti sairas Prinssi Ashitaka on matkalla kauas itään etsimään parannusta villisikajumalan langettamaan kiroukseen, mutta joutuu yllättäen keskelle metsäneläinten ja raudan takomiseen erikoistuneen Tataraban-klaanin välistä sodankäyntiä. Esiteollinen kaivosyhteisö on vallannut metsää, jota uhkaa kuolema hyväksikäyttäjien kynsissä. Ashitaka kohtaa sotatantereella Sanin eli Prinsessa Mononoken, susien kasvattaman ihmislapsen, joka johtaa metsäneläinten laumoja. Taistelun ohessa Ashitaka törmää salaperäiseen joukkioon, joka haluaa tappaa peurajumala, Shishi-Gamin, koska uskoo siten saavuttavansa kuolemattomuuden.